正慶2年（1333年）に後醍醐天皇が挙兵した際、その鎮圧のため幕府軍を率いて上洛したが、反旗を翻して六波羅探題を滅ぼし、幕府滅亡の勲功第一とされた。
後醍醐天皇の新体制である建武の新政下では、天皇との関係が悪化。一時は九州に落ち延びるものの、勢力を立て直し京を制圧。新たな武家政権・室町幕府を開いた。