応永18年（1411年）、関東管領に就任するが、鎌倉公方・足利持氏との関係が悪化し辞任。禅秀は、持氏の叔父・満隆、持氏の弟・持仲らと共謀の上挙兵し、鎌倉を制圧した（上杉禅秀の乱）。この反乱には関東の多くの諸将も加わっていた。しかし室町幕府が追討軍を派遣するとこれに敗れ、鶴岡八幡宮で自害。