室町幕府2代管領。
観応の擾乱では将軍（足利尊氏）方に属し、四国に下向して阿波・讃岐・伊予などの南朝方と戦った。細川氏の嫡流は伯父・細川和氏とその子清氏であったが、2代将軍義詮の執事だった清氏が失脚し、これを討った頼之が幼少の3代将軍義満の管領として幕政を主導、半済令の施行や南朝との和睦などを行った。のちに康暦の政変で一時失脚したが、その後赦免されて幕政に復帰した。その後は養子（異母弟）頼元とその子孫が斯波氏・畠山氏と共に三管領として幕政を担った。
頼元以後、代々右京大夫（唐名右京兆）に任ぜられたことから、この系統は京兆家（けいちょうけ）と呼ばれる。