勢力を拡大する武田・北条との争いで徐々に劣勢となり、天文15年（1546年）「河越城の戦い」で決定的な大敗を喫する。その後越後に逃れ、長尾家の長尾景虎（のちの上杉謙信）を養子とし、上杉家の家督と関東管領職を譲った。謙信の死後、上杉家の家督相続をめぐり争われた御館の乱で戦死。