天文17年（1548年）、兄・晴景より家督と越後守護代職を継承。天文19年（1550年）には、越後守護・上杉定実が後継者を遺さずに死去し、将軍・足利義輝から越後国主としての地位を認められた。
永禄4年（1561年）、上杉憲政の養子となり関東管領に就任。関東出兵の大義名分を得て、甲斐の武田信玄や相模の北条氏康らと争った。