元弘3年（1333年）3月、足利高氏が幕命により楠木正成らの討伐軍大将として鎌倉を出立すると、上杉憲房を使いに貞義へ倒幕の決意を伝える。以降、貞義は尊氏に従う。建武2年（1335年）、中先代の乱が始まると、尊氏（高氏）・直義兄弟とともに行動し、建武政権から離脱。京都で後醍醐天皇方に敗れ一時九州に落ち延びるが、再び尊氏に従い入京を果たした。